팜독 10호-마이크로바이옴 연속기사

매주 수요일 주요 제약 바이오 뉴스를 해석하여 드립니다

2023. 4. 12.

팜독 10호-마이크로바이옴 연속기사

꼭 읽어봐야하는 제약바이오뉴스 매거진 팜독 Vol.10

안녕하세요, 오늘도 반갑습니다.
이번주도 역시 마이크로바이오옴에 대한 뉴스를 소개해 드립니다. 국내 바이오텍 기업들의 주요 연구과제인 마이크로바이오옴 관련 새로운 뉴스가 있으면 최우선으로 전달해 드리겠습니다.

지난 팜독호에서 언급했던 빅파마의 바이오텍 기업투자가 현실로 이루어질 예정입니다. 관련 뉴스아티클 소개해 드립니다.

마이크로바이옴 기술 개발 어디까지 왔나?

<헬스코리아 뉴스 : https://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=332480>

[헬스코리아뉴스 / 이시우] 합성 및 시스템 생물학은 마이크로바이옴 분야에서 질병을 이해, 진단 및 치료할 수 있는 다양한 기회를 제공할 수 있는 수단으로 주목받고 있다. 이 새로운 접근법은 특정 균주를 제거하거나 특정 대사체의 생성을 감소시키는 등 마이크로바이옴을 조작하여 질병을 호전시키거나 치료할 수 있기 때문이다.

미국 식품의약품(FDA)는 지난해 12월 1일(현지시간), 마이크로바이옴이 치료제로써의 가능성을 보여준 첫 번째 사례로 스위스 기업 페링 파마슈티컬스(Ferring Pharmaceuticals)의 ‘레비요타’(Rebyota, 성분명: fecal microbiota·대변 미생물군)를 최초의 마이크로바이옴 기반 치료제로 승인했다. 이를 계기로 마이크로바이옴의 엔지니어링 기술과 전략, 규제 등에 대한 관심이 더욱 높아지고 있다.

<아래 관련기사 참조>

마이크로바이옴 종류 및 관련 적응증

10일 업계에 따르면, 인간 마이크로바이옴은 신경질환, 암, 염증성 질환을 포함한 많은 질병과 관련되어 있다. 따라서 이 분야 연구자들은 그동안 치료목적을 위해 숙주-마이크로바이옴 시스템의 구성과 기능을 조정하기 위한 엔지니어링 방법을 연구해왔다. 유망한 방법 중 하나는 변형된 미생물을 사용하는 것이다. 최근 몇 년 동안 이 치료법의 안전성과 효능을 평가하기 위해 고안된 임상시험의 수가 증가하고 있다.

인간 마이크로바이옴은 엄청나게 복잡한 군집이지만 그 구성과 기능에 영향을 미치기 위한 많은 전략들이 있다. 일반적인 방법 중 하나는 사람에게 건강상 이점을 주는 것으로 생각되는 프로바이오틱 박테리아를 사용하는 것이다. 1000개 이상의 많은 임상시험은 프로바이오틱스의 효과가 파킨슨, 코로나19, 아토피피부염과 같은 적응증에 다양할 수 있음을 시사한다.

또 여러 종을 자연 또는 합성 컨소시엄의 일부로 사용할 수 있다. 대표적인 예로 건강한 개인의 대변을 사용하여 환자의 불균형한 미생물군을 대체하려고 시도하는 대변 미생물이식(FMT)이 있다. 현재 FMT를 연구하는 많은 임상시험이 진행되고 있다. 표준요법에 반응하지 않는 클
로스트리디오이데스 디피실(Clostridioides difficile) 감염증에 FMT사용을 허용하고 있다.

다른 전략으로는 공학적 마이크로바이옴이 있으며 여기에는 eLBP가 포함된다. eLBP(Engineered live biotherapeutic products)는 특정 진단 또는 치료기능을 수행하도록 유전적으로 변형된 미생물을 말한다. 이 전략의 간단한 예는 치료효능을 가진 분자를 발현하도록 박테리아를 재설계하는 것이다.

마우스 대장염 치료를 위해 인터루킨-10을 생산하도록 L. lactis를 조작하여 입증하였고(Steidler et al., 2000), 더 최근의 예에서는 L. lactis를 조작하여 β-lactamase를 생성했다. 이는 해당 균주가 마우스모델에서 암피실린 유도 이질증을 감소시킬수 있음을 보여주었다. (Cubillos-Ruiz et al. 2022).

현재까지 이 전략의 대부분은 실험실 내 또는 동물모델에서만 테스트되었다. 최근 몇 년동안 점점 더 많은 eLBP 임상시험에서 인간에서의 안전성 및 효능에 대한 데이터를 얻었다.

eLBP를 활용하여 표적하는 가장 많은 적응증은 암이다. 박테리아로 암을 치료하는 것은 새로운 개념은 아니며 많은 박테리아 종은 종양 미세환경 내에서 종양을 우선적으로 군집화(Colonization)하는 고유한 능력을 가지고 있다. 또한 서로 다른 종양 유형에서 드러나는 뚜렷한 미생물군 구성이 밝혀짐에 따라 박테리아를 종양 내에서 직접 국소 치료제를 생산하기 위한 수단으로 활용하는데 관심이 증가했다.

현재 임상시험에서 암에 초점을 맞춘 eLBP는 L. monocytogenes(36개 시험)과 Salmonella 아종(10개 시험)이다(2022년 9월 기준). 독성이 감소된 L. monocytogenes 균주는 특정 형태의 암에 대한 백신역할을 하도록 조작되며 대표적으로 HPV 관련 암 치료를 위해 Advaxis에서 개발한 ADXS11-001이 있다.

이 균주는 자궁경부암 치료를 위한 여러 임상시험을 거쳤으며 고위험 자궁경부암에 대해 임상3상시험(2023년 6월 종료예정)을 수행하고 있다.

Salmonella 아종도 종양 조직을 침투하고 조직 내에서 우선적으로 성장할 수 있기 때문에 일반적으로 사용되며 Vaximm이 개발한 VXM01 균주는 혈관 내피 성장 인자-2를 생산하도록 조작되었다. 진행성 췌장암, 교모세포종을 대상으로 임상시험을 진행하였으며 종양 조직의 CD8/Treg 비율을 긍정적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 유망한 결과에 따라 현재 재발성 교모세포종을 타깃한 1/2상 임상시험 환자를 모집 중이다.

Synlogic의 E.coli 균주인 SYNB1891은 CDA 발현을 통해 항종양 면역을 유발하도록 조작되었으며 단독 또는 아테졸리주맙과의 병용요법으로 임상1상을 수행하고 있다.

합성생물학 기술은 고유의 단백질과 유사한 단백질을 생성할 수 있게 해주어 사람의 신진대사 문제로 인한 질환을 치료할 수 있다. Synlogic의 SYNB1618은 페닐알라닌을 소모하도록 설계되었으며 페닐케톤뇨증을 대상으로 임상1/2a 시험에서 안전하고 내약성이 우수함을 보여
주었다.

다른 파이프라인 SYNB8802는 Oxalobacter formigenes의 옥살산 분해경로 유전자를 발현하여 oxalate를 formate로 전환하도록 설계되었으며 고산소뇨증에 대해 안전성과 효능평가를 위해 임상 1상 시험을 진행했다. Novome Biotechnologies사의 NOV-001도 고산소뇨증을 적응증으로 건강한 사람을 대상으로 안전성, 내약성 및 초기효능에 대한 임상1상을 진행했다.

대부분의 많은 eLBP는 특정 분자의 발현을 기초로 하지만 최신 엔지니어링 기술은 더 복잡한 시스템 개발을 가능하게 한다. 동적방식으로 환경신호를 감지하는 바이오센서, 특정 환경에서 치료효능을 나타내는 엔지니어링된 균주, 유전자 조작된 박테리아 기반 생체물질 등이 그 예이다.

eLBP는 단일 균주로부터 다수의 치료효과를 나타낼 수 있어 기존의 방법과 차별화되며, 이러한 시스템이 예측가능하고 견고한 방식으로 작동하는지 평가할 수 있는 방법론이 점차 발전할 것으로 예상된다.

규제도 고려해야

LBP는 인간의 질병이나 상태를 치료, 완치 또는 예방하기 위해 설계된 그리고 개발된 살아있는 유기체로 정의된다. 유기체 내에서 유전물질을 추가, 삭제 또는 변경하여 조작된 경우 유전자변형 유기체(재조합 LBP)를 포함할 수 있다. 미국과 유럽에서 LBP를 개발하려면 생산된 각 배치의 안전성, 신뢰성, 견고성 및 일관성을 확립하여 품질을 입증해야 한다. 또한 의약용 승인을 받으려면 미생물을 제조, 가공 및 포장하는 시설이 cGMP규정에 따라 운영되어야 한다.

eLBP의 임상개발에 관한 특정한 추가 고려사항은 몇가지가 있다. 우선 외부에서 도입된 유전자의 서열은 조작된 임상후보 균주에 대한 완전한 서열과 함께 규제 서류에 포함되어야 한다. 시간이 지남에 따라, 특히 발효 중에 균주 변형의 안정성을 뒷받침하는 증거도 필요하다. 뿐만아니라 유기체가 숙주에서 복제되거나 지속되는 능력과 엔지니어링에 통합된 전략은 규제과정과 임상시험에 필요한 데이터에 영향을 미칠 수 있다는 점도 감안해야한다.

또한 외래성 인자에 의한 오염여부를 확인하기 위한 분석은 모든 제품에 필요하지만 살아있는 박테리아 기반 제품의 경우 특히 어려울 수 있다. 이밖에도 인체 유래 마이크로바이옴을 유전적으로 변형하였기 때문에 안전성 데이터 확보에 조금 더 주의를 기울여야 한다.

박봉현 한국바이오협회 책임연구원과 장준호 CJ바이오사이언스 사업개발팀 부장은 “eLBP는 환자 내부의 신호를 감지하고 질병 부위에 반응하며 독성에 대한 우려를 완화한 살아있는 의약품을 제공할 수 있는 잠재력을 갖고 있어 맞춤형 의학 연구에 새로운 기회를 불러일으키고 있다”고 말했다.

엔지니어링된 마이크로바이옴은 생리학적 또는 병리학적 신호를 기반으로 인체의 작용부위에서 조건에 반응하고 효능을 발휘하도록 설계된 살아있는 치료제이다. 국내기업들이 마이크로바이옴 연구를 활발히 추진하고 있는 것도 이 때문이다.

우리 정부 역시 혁신 100대 과제에 ‘혁신기술 바이오의약품 신속개발 지원’을 포함시켜 마이크로바이옴 산업의 규제 허들을 해소하려 노력하고 있다. 산업부는 ‘휴먼마이크로바이옴 상용화 제품 기술개발사업’을, 과기부는 ‘국가 마이크로바이옴 이니셔티브 사업’을 각각 예비타당성조사로 신청하였지만 타당성 및 연계성 부족 등의 이유로 탈락했다.

그러나 산업부, 과기부, 복지부 등 6개 부처는 2025년-2032년까지 8년간 총 4000억원 규모의 마이크로바이옴 신규사업을 새롭게 기획중에 있다. 현재 마이크로바이옴 분야에 대한 국내외 규제 선례는 부족한 상황이지만 현재 허가를 받은 FMT요법에 대해 미국은 새로운 생물학적 제제로 규제하고 있으며 캐나다는 생물학적 약물로 규제하고 있다.

다만, EU는 개별 회원국의 규제에 따라 다르게 적용하고 있어 서로 다른 관할권에서 다양한 접근방식으로 인해 마이크로바이옴 개발이 어려워질 수 있다는 전망도 나온다.

장준호 부장은 “하지만 세포유전자치료제와 같은 다른 첨단 의약품에 대한 최근의 사례를 본보기 삼아 규제 기관과의 정기적인 상호작용이 초기성공의 열쇠가 될 것”이라며, 마이크로바이옴이 초기 입증된 위장질환 중심으로 개발 초점을 두었다면, 이제는 암에서 염증성질환 및 신경학에 이르기까지 장 외부의 질병을 목표로 하고 있다”고 설명했다.

박봉현 연구원은 “마이크로바이옴의 주요 이점인 안전성은 치료제 개발로의 성공을 촉진할 수 있는 중요 요소”라며, “이는 지난 몇 년 동안 제약산업에서 마이크로바이옴을 높이 평가하고 관심을 가지기에 충분하다. 곧 예상되는 경구용 마이크로바이옴 치료제의 승인으로 경쟁력을 입증할 일만 남아있다”고 전망했다.

출처 : 헬스코리아뉴스(http://www.hkn24.com )

'eLBP' 안전한 마이크로바이옴에 강력함을 더하다

<약업신문 - https://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&nid=280498>

최근 새로운 치료제로 알려진 마이크로바이옴에 엔지니어링 기술까지 더한 eLBP(Engineered livebiotherapeutic products, 조작된 마이크로바이옴 치료제)가 주목받고 있다. 안전성이 입증된 마이크로바이옴에 강력한 효과까지 얻을 수 있다는 이유에서다.

CJ바이오사이언스 장준호 사업개발팀 부장은 “eLBP는 맞춤형 의학 분야에 새로운 기회를 불러일으킬 수 있다”면서 “eLBP는 환자 내부의 신호 감지와 질병에만 반응하는 특성이 있고, 독성에 대한 우려를 완화한 살아있는 의약품”이라고 11일 평가했다.

eLBP는 특정 균주를 제거하거나, 특정 대사체 생성을 감소시키는 등, 미생물을 유전적으로 조작, 치료 기능을 나타내도록 한 치료제를 말한다. 즉 eLBP는 유전자가위 CRISPR-Cas9과 같이 선택적으로 원하는 기능을 발현하도록 박테리아를 재설계한 치료제다.

최근 eLBP 치료제 가능성이 증명되면서 관련 임상시험도 증가하는 추세다. 지난해 기준 eLBP 임상시험은 65건이 진행 중으로 나타났다. 특히 eLBP 기반 임상시험은 암을 적응증으로 하는 임상시험이 70.8%를 차지하며, 새로운 항암제로 주목받고 있다.

대표적으로 '리스테리아 모노사이토제네시스(L. monocytogenes)'를 활용한 항암제 개발이 36건, '살모넬라(Salmonella)' 아종 기반이 10건 진행 중이다. 리스테리아 모노사이토제네시스는 리스테리아 감염을 일으키는 병원성 세균의 일종이다. 살모넬라는 티푸스 성 질환 및 식중독의 원인이 되는 병원성 세균이다.

리스테리아 모노사이토제네시스는 독성이 감소된 특정 형태로 암에 대한 백신 역할을 하도록 조작된다. 미국 애드백시스(Advaxis)는 리스테리아 모노사이토제네시스 기반 HPV(인체유두종바이러스) 관련 암 치료제 'ADXS11-001'를 개발 중이다. ADXS11-001은 현재 자궁경부암 임상 3상을 진행 중이며, 오는 6월 종료를 앞뒀다.

살모넬라 아종은 종양 조직 침투성과 조직 내 우선 성장할 수 있는 특성이 있어, 항암제로 다수 개발되고 있다. 스위스 벡심(Vaximm)은 혈관내피성장인자-2(VEGF2)를 생산하도록 조작된 'VXM01' 균주를 개발, 현재 재발성교모세포종을 타깃한 임상 1/2상 환자를 모집 중이다. 특히 VXM01은 연구 데이터에서 종양 조직의 CD8 조절T세포 비율을 긍정적으로 증가시키는 것으로 밝혀져, 더 주목받고 있다.

이 외에도 페닐케톤뇨증(Phenylketonuria), 고수산뇨증(Hyperoxaluria), 구강점막염(Oral mucositis) 등을 적응증으로 임상시험이 진행되고 있다.

현재 eLBP 기반 임상시험은 대부분 초기 단계가 진행 중이다. 임상 3상은 전체의 1.5%에 그치고 있다. 임상 2상은 24.6%, 이외 임상 1/2상이 대부분이다.

한국바이오협회 방봉현 책임연구원은 “곧 경구용 마이크로바이옴 치료제가 FDA의 승인을 받아 경쟁력을 입증할 일만 남았다”면서 “정부는 식의약 규제혁신 100대 과제에 ‘혁신기술 바이오의약품 신속개발 지원’을 포함시켜 마이크로바이옴 산업의 규제 허들을 없애 국내 기업의 경쟁력 제고에 나서야 할 것”이라고 강조했다.

한편 세레스테라퓨틱스(Seres Therapeutics)의 최초 경구용 마이크로바이옴 치료제 ‘SER-109’가 오는 26일 FDA 심사 완료를 기다리고 있다. SER-109는 재발성 클로스트리디움 디피실 감염증(CDI)을 적응증으로 임상 3상에서 유효성과 안전성을 확보한 바 있다.

국내에서는 지놈앤컴퍼니가 고형암(위암 및 담도암)을 적응증으로 'GEN-001'의 임상 2상을 진행 중이다. 고바이오랩도 임상 2상 단계에서 건선 치료제 'KBLP-001'를 개발하고 있다.

과기정통부, AI·바이오 등 5대 지역혁신 메가프로젝트 추진

<디지털타임즈 - http://www.dt.co.kr/contents.html?article_no=2023041102109931731002&ref=naver>

과학기술정보통신부는 지역 중장기 혁신에 필요한 원천기술을 개발하고 지역산업·경제로의 확산을 촉진하는 '지역혁신 메가프로젝트' 5개 프로젝트를 선정했다고 11일 밝혔다. 지역이 직접 중장기 지역과학기술 현안을 발굴하면, 정부가 전문가단을 통해 컨설팅을 지원하는 방식으로 진행된다.

공모를 거쳐 △경북·대구(이차전지) △경남·울산(첨단모빌리티) △광주·전남(인공지능) △충남(해양바이오) △전북(첨단바이오)가 선정됐다. 선정된 과제는 △무변형·초장수명 이차전지 원천소재 기술을 위한 재목적화 업싸이클링 연구(경북·대구) △수소연료전지 기반 하이브리드 분산 전기추진 시스템을 활용한 커뮤터기 기술(경남·울산) △슈퍼비전 AI를 위한 겹눈 모방 뉴로모픽 반도체(광주·전남) △해양바이오 전략소재 메타 플랫폼화 원천기술 개발(충남) △동물용의약품 및 기능성 사료용 농생명 소재 개발(전북) 등이다. 이들 과제에는 시범사업 차원에서 2025년까지 3년간 국비 기준 55억원이 지원된다. 이후 정부·지역이 협력해 후속 지원방안을 마련한 후 단계평가 등을 거쳐 최대 10년까지 추가 지원을 할 계획이다.

오태석 과기정통부 제1차관은 "지금 지역은 지방소멸, 인재유출 등 다양한 위기에 직면해 자생력을 갖추는 게 시급하다"면서 "이 사업을 발판으로 지역이 주도적으로 연구개발를 기획·추진하고 기초·원천성과가 지역산업·경제로 환류되는 지역혁신 생태계를 구축하도록 지원하겠다"고 말했다.